En octubre de 1960, Washington impuso a la isla un embargo comercial. La ruptura total de las relaciones diplomáticas se produjo en enero de 1961 y, el 17 de abril, un comando de exiliados anticastristas sostenidos e impulsados por los Estados Unidos desembarcó en la bahía de los Cochinos, al sur de la isla. El fracaso de esta tentativa de invasión aceleró la orientación socialista del régimen.
El 14 de octubre de 1962 estalló la Crisis de Octubre: los Estados Unidos descubrieron en Cuba rampas de lanzamiento de misiles provistas por la Unión Soviética. El presidente norteamericano John F. Kennedy anunció entonces un bloqueo naval de la isla. Después de varios días de negociaciones, durante los cuales una guerra nuclear parecía inminente, el dirigente sovético Nikita Khrouchtchev aceptó restirar sus misiles.
En 1965, los gobiernos cubano y norteamericano firmaron un acuerdo permitiendo a los cubanos emigrar a los Estados Unidos. Más de 260 mil personas dejaron la isla antes del fin oficial del puente aéreo en 1973.
En noviembre de 1993, la Asamblea General de la ONU, apoyada por el conjunto de los paises de América Latina, votó una resolución pidiendo el fin del embargo norteamericano y fue depositada una proposición de ley en este sentido en el seno del Congreso de los Estados Unidos, sin éxito.
