La región fue, a partir de 1544, integrada al virreinato del Perú, antes de ser, en 1740, el centro del virreinato de la Nueva Granada. La economía de la colonia reposaba entonces, en gran parte, sobre la esclavitud: a los indios sucedieron los esclavos negros. También se sirvió de los recursos naturales del territorio (esmeraldas y otras piedras preciosas) y la presencia del istmo, que aseguraba el esplendor de las ciudades portuarias.
Sin embargo, los españoles, que acaparaban las riquezas, se toparon con la hostilidad creciente de los indígenas. La revuelta de los comuneros de Socorro, en 1781, fue la primera manifestación de la identidad criolla y el preludio de los movimientos por la independencia. Los insurgentes marcharon entonces a la capital, para protestar contra los nuevos impuestos de los españoles y reclamar su parte de la riqueza nacional. Desde entonces, el pueblo de Nueva Granada hizo parte del movimiento por la independencia que nacía en el conjunto del Imperio español.
En 1810, las provincias de la Nueva Granada se reunieron en federación y decidieron romper con España. Frente a la represión dirigida por las autoridades españolas, el deseo de independencia fue sofocado por un tiempo. Sin embargo, los éxitos militares de Simón Bolívar sobre los españoles, un poco por todo el continente, devolvieron las esperanzas a los independentistas. Así, el 7 de agosto de 1819, el general Bolívar obtuvo una victoria decisiva en la batalla de Boyacá. Una vez en Bogotá, proclamó entonces la independencia de la Nueva Granada.
Algunos meses más tarde, el Congreso de Angostura (17 de diciembre de 1819) dio nacimiento al estado de Gran Colombia, que reunía la Nueva Granada, la actual Panamá y, después de su liberación, Venezuela y Ecuador. Esta experiencia no sobrevivió a su inspirador y, en 1830, después de la muerte de Bolívar, Venezuela, después Ecuador, hicieron secesión.
